研究介紹了再生障礙性貧血的突變和克隆動態(tài)模式。這是由多種原因引起的造血障礙，有時會發(fā)展成骨髓增生異常綜合征或急性髓系白血病。
研究小組綜合利用外顯子組測序、靶向測序和基于芯片的核型分析，研究了400多名患者血液樣本的體細(xì)胞突變圖譜。通過這些數(shù)據(jù)，研究人員在近一半的樣本中發(fā)現(xiàn)造血細(xì)胞克隆的擴(kuò)增。在約三分之一的病例中，他們檢測到與骨髓增生異常綜合征和/或AML相關(guān)的基因突變。
骨髓移植和免疫抑制療法已經(jīng)成功治療甚至*了許多再生障礙性貧血的病例。然而，大約有15%的患者仍然會發(fā)展成骨髓增生異常綜合征或急性髓系白血病，這個過程似乎涉及到某些含有突變的克隆的進(jìn)化和擴(kuò)增。此外，一些含有體細(xì)胞突變的造血干細(xì)胞克隆的擴(kuò)增也會導(dǎo)致其他疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥。
為了區(qū)分開這些不同疾病的克隆特征，研究人員利用測序來評估668個血液樣本中存在的突變，這些樣本來自439名再生障礙性貧血患者。研究人員對所有樣本開展靶向基因測序，重點關(guān)注106個之前與髓系腫瘤相關(guān)的基因，其平均覆蓋度達(dá)到1248倍。
利用測序的數(shù)據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)156名患者存在體細(xì)胞突變，其中56名患者攜帶兩個或更多的基因突變。超過四分之三的突變落入少數(shù)基因中，如BCOR、BCPRL1、PIGA、DNMT3A、和ASXL1。此外，超過10%病例的6號染色體出現(xiàn)小問題，與陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥存在關(guān)聯(lián)。
之后，研究人員對52名患者的135個樣本進(jìn)行了外顯子組測序，平均覆蓋度達(dá)到112倍。他們在25個病例中發(fā)現(xiàn)了體細(xì)胞突變事件。
結(jié)果表明，再生障礙性貧血的發(fā)展往往伴隨著一些克隆的減少或維持，以及另一些克隆的擴(kuò)增。前者包括含有BCOR、BCORL1或PIGA突變的克隆，而后者的特點是含有DNMT3A和/或ASXL1突變。
DNMT3A、ASXL1和RUNX1中突變的存在與無進(jìn)展生存期和總生存時間較短相關(guān)。相比之下，BCOR和BCORL1的突變則對應(yīng)了免疫抑制療法的良好預(yù)后。
不過，研究人員也指出，克隆動態(tài)似乎變化很大，這讓預(yù)后難以判斷。此外，隨著年齡增長，血細(xì)胞逐漸積累突變，這似乎讓預(yù)測進(jìn)一步復(fù)雜化。“通過深度測序和SNP芯片核型分析密切監(jiān)控克隆，并結(jié)合臨床評估，才能判斷預(yù)后并指導(dǎo)治療，"他們總結(jié)道。
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