Abl激酶與白血病
Abl激酶可以“打開”某些參與許多細(xì)胞功能（包括細(xì)胞生長）的分子。在慢性骨髓性白血病中，包含Abl激酶編碼基因的染色體，與另一條染色體互換，導(dǎo)致被稱為“費(fèi)城染色體”的現(xiàn)象。當(dāng)這個(gè)突變發(fā)生在骨髓的血液干細(xì)胞中時(shí)，Abl激酶會(huì)與另一種蛋白質(zhì)融合，變成一種解除管制的、活躍的酶。這致使大量造血干細(xì)胞發(fā)育成為異常類型的白血細(xì)胞，從而產(chǎn)生慢性粒細(xì)胞白血病。
為了治療這種類型的白血病，我們使用的藥物能夠特異結(jié)合并阻斷Abi激酶的一個(gè)部位（稱為活性部位）。顧名思義，這是結(jié)合分子并打開它們的酶部位。因此，用藥物阻斷活性部位，可停止費(fèi)城突變所致的Abi激酶極度活躍，減緩甚至消除異常的癌血細(xì)胞生成。問題是，靶定Abi激酶的活性部位，往往會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞適應(yīng)并產(chǎn)生耐藥性，使它們更加難以殺死。
對(duì)抗耐藥性的間接途徑
發(fā)現(xiàn)了一種新的方法，可間接阻斷Abi激酶的活性。科學(xué)家們系統(tǒng)地使Abi激酶發(fā)生很小的策略性突變，這使得它的三維結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。然后，他們檢測(cè)了該酶的每種突變版本，以探討它的功能是否會(huì)發(fā)生改變。
研究小組基于以前的研究——表明Abl激酶可由自身另一部分（稱為SH2區(qū)域）間接控制，這個(gè)區(qū)域靠近活性部位。通常情況下，SH2區(qū)域通過打開和關(guān)閉活性部位來調(diào)控它。但是在費(fèi)城突變的情況下，調(diào)控喪失。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，當(dāng)費(fèi)城突變發(fā)生作用時(shí)，SH2區(qū)域?qū)嶋H上“夾住”打開Abi激酶的活性部位，迫使其進(jìn)入超速。
這一發(fā)現(xiàn)提供了圍繞Abl激酶極度活躍的分子事件的首張圖片。通過阻斷SH2區(qū)域，有可能調(diào)節(jié)酶的活性，并可能阻止白血病腫瘤的生長。由于SH2區(qū)域?qū)ζ渌っ甘枪灿械模锌赡苓@種效果也能擴(kuò)展到其他類型的癌癥，特別是那些以激酶活性異常為特征的癌癥。zui后，Oliver Hantschel預(yù)計(jì)，這種方法能夠克服腫瘤耐藥性問題，因?yàn)樗芴峁┝硗庖环N方式來抑制這種酶，快速生長的腫瘤細(xì)胞很少會(huì)發(fā)生突變。
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