來自斯克里普斯研究所（TSRI）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種新型的化學(xué)修飾，其影響了哺乳動物細胞中大量的蛋白質(zhì)。這種修飾似乎對包括葡萄糖代謝在內(nèi)的一些重要細胞過程起調(diào)控作用。進一步地研究這種修飾有可能推動深入地了解糖尿病、癌癥和其他疾病的病因
TSRI化學(xué)生理學(xué)系主任、Skaggs化學(xué)生理學(xué)研究所成員Benjamin F. Cravatt說：“它似乎是葡萄糖代謝中的一種內(nèi)在反饋機制，但我懷疑它在整個細胞中還發(fā)揮了其他的功能，如果這些功能得到更充分地闡明，將會一樣地令人感興趣。”
Cravatt和他的博士后研究人員Raymond E. Moellering將研究結(jié)果報告在8月2日的《科學(xué)》（Science）雜志上。
Cravatt實驗室長期研究可以改變蛋白質(zhì)功能，開啟或關(guān)閉它們的生物學(xué)活性，或是從其他方面改變它們的自然化學(xué)修飾。得到較好了解的化學(xué)修飾包括磷酸化作用和乙?；饔谩?/p>
為了搜尋新的蛋白質(zhì)修飾子，Cravatt和Moellering決定對稱作為1,3二磷酸（1,3-BPG）的小分子展開研究。這一分子的化學(xué)組成表明，它可能很容易與某些蛋白質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)形成半*性的、改變功能的修飾。1,3-BPG是在糖酵解過程中生成的主要“中間產(chǎn)物”分子之一。糖酵解是將葡萄糖轉(zhuǎn)化為細胞燃料的一種核心代謝信號通路。
“考慮到1,3-BPG是這樣一種中間代謝產(chǎn)物，它的內(nèi)在反應(yīng)在我們看來有些奇怪，”Moellering回憶說。
Moellering的初期試管實驗表明，1,3-BPG確實與某些賴氨酸發(fā)生反應(yīng)改變了GAPDH這一介導(dǎo)1,3-BPG生成的酶。“它向我們*次表明發(fā)生了這種反應(yīng)，我們因此開始在細胞內(nèi)找尋它，”他說。
在設(shè)計出一些新的方法在人類細胞培養(yǎng)物中檢測這一*的賴氨酸修飾后，Moellering很快發(fā)現(xiàn)，它存在于其他的一些葡萄糖代謝酶，以及看似與葡萄糖代謝無關(guān)的蛋白質(zhì)上。
“我們所走的每一步，都讓這一項目變得更加的有趣，因為我們發(fā)現(xiàn)了一些跡象，表明這種反應(yīng)不僅頻繁發(fā)生于細胞和動物組織中，還存在于意外的細胞位置，”Moellering說。
他不僅在細胞溶質(zhì)中的蛋白質(zhì)上檢測到了這種新賴氨酸修飾的標記，也在細胞核中，甚至是細胞膜區(qū)室上檢測到了它。
Cravatt說：“看起來無論GAPDH在細胞內(nèi)的何處，它都能夠催化局部生成1,3-BPG，1,3-BPG轉(zhuǎn)而與鄰近的蛋白質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)改變了它們的結(jié)構(gòu)和功能。”
Moellering發(fā)現(xiàn)，當(dāng)1,3-BPG賴氨酸修飾發(fā)生在葡萄糖代謝酶上時，它往往會抑制葡萄糖代謝酶的活性，減慢重要的葡萄糖加工過程，由此導(dǎo)致加工信號通路中的某些葡萄糖代謝產(chǎn)物累積。Moellering和Cravatt懷疑，這些過多的代謝產(chǎn)物可能zui終分流到了除基本燃料生成之外的其他細胞過程中，這些過程促進了新分子合成，甚至細胞增殖。
Moellering還發(fā)現(xiàn)，1,3-BPG以及它對蛋白質(zhì)所做的修飾隨著葡萄糖水平增高而更加的普遍。在葡萄糖代謝情況下，1,3-BPG修飾似乎充當(dāng)了調(diào)控重要代謝信號通路的一個非常古老的反饋機制。
細胞內(nèi)葡萄糖加工異常是包括癌癥和糖尿病在內(nèi)的許多重大疾病的特征。“例如，相比于同類型的非癌細胞，癌細胞生成的葡萄糖要高20倍，”Moellering說?，F(xiàn)在他想要查明1,3-BPG是否是這些細胞中問題的組成部分。在異常高水平時，可以料想它可能幫助將葡萄糖代謝推向了失控的細胞增殖，這是癌癥的一個標志。
Moellering和Cravatt還想更多地了解1,3-BPG賴氨酸修飾在細胞核以及細胞膜區(qū)室中的作用。“我們懷疑它也是作為一種信號傳遞機制，將葡萄糖代謝與其他的信號通路連接到了一起，”Moellering說。
Moellering發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明，有一些酶發(fā)揮作用逆轉(zhuǎn)了1,3-BPG對賴氨酸的修飾，表明這種修飾有可能是細胞中一種基礎(chǔ)的、動態(tài)的機制。“我們想查明是哪些酶催化了除去這一修飾。因為從原理上，我們能夠利用這些酶的抑制劑來控制這種修飾的水平，更好地了解它的生物功能以及它發(fā)生的條件，”Cravatt說。
