來(lái)自Salk生物研究所的研究人員*次從黑猩猩和倭黑猩猩處取得皮膚細(xì)胞，將它們轉(zhuǎn)化成了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）。這項(xiàng)重要的研究成果發(fā)表在10月23日的《自然》（Nature）雜志上。
在2006年日本京都大學(xué)的高橋和敏（Kazutoshi Takahashi）和山中伸彌（Shinya Yamanaka）構(gòu)建出小鼠iPSCs后不久，緊接著人類的iPSCs也被構(gòu)建出來(lái)——因這些成果，山中伸彌去年被授予了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?，F(xiàn)在科學(xué)家們常常會(huì)利用iPSCs生成很難從活體人類或動(dòng)物處獲得的細(xì)胞來(lái)構(gòu)建疾病模型。通過(guò)添加4個(gè)重要因子的組合，可將皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化成iPSC，隨后再誘導(dǎo)iPSC在培養(yǎng)皿中形成肝、肺和腦細(xì)胞。
而現(xiàn)在我們不僅可以利用這些細(xì)胞來(lái)構(gòu)建疾病模型，還可通過(guò)比較來(lái)自人類與我們的近親——類人猿的iPSCs，來(lái)了解哪些分子和細(xì)胞特征讓我們成為了人類。
該研究的共同、研究員Iñigo Narvaiza說(shuō)：“比較人類、黑猩猩和倭黑猩猩細(xì)胞可為我們提供一些線索，來(lái)了解如感染、疾病、腦進(jìn)化、適應(yīng)或遺傳多樣性等生物學(xué)過(guò)程。直到現(xiàn)在，黑猩猩和倭黑猩猩的細(xì)胞資源仍限于死后組織或血液。而譬如現(xiàn)在，你就可以生成來(lái)自三個(gè)不同物種的神經(jīng)元，比較它們來(lái)驗(yàn)證假說(shuō)。”
在新研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了人類和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物細(xì)胞之間跳躍基因（又稱作轉(zhuǎn)座子）調(diào)控的差異。轉(zhuǎn)座子是指能夠拷貝并粘貼自身到整個(gè)基因組的某些位點(diǎn)中去的一些DNA元件?？茖W(xué)家們說(shuō)，這些跳躍基因提供了一種方法進(jìn)行快速的DNA洗牌，有可能塑造了我們的基因組進(jìn)化。
Narvaiza和同事們鑒別了來(lái)自人類、黑猩猩和倭黑猩猩的iPSCs之間差異表達(dá)的基因。讓研究小組感到驚訝地是，其中有兩個(gè)基因編碼的蛋白質(zhì)限制了一個(gè)叫做L1（long interspersed element-1）的跳躍基因。與非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的細(xì)胞相比較，人類iPSCs中這兩個(gè)叫做APOBEC3B和PIWIL2的限制因子表達(dá)水平較高。論文的共同、Salk生物研究所研究員Carol Marchetto說(shuō)：“我們并沒(méi)有預(yù)料到這種情況，這些基因引起了我們的注意，因此它們成為了我們首先聚焦的對(duì)象。”
L1和其他的一些跳躍基因在我們的整個(gè)基因組中極為豐富。很難預(yù)測(cè)這些DNA段會(huì)將自身插入到基因組的何處，它們可以產(chǎn)生不同的影響。例如，它們有可能會(huì)*破壞基因，調(diào)節(jié)它們或是導(dǎo)致它們被處理成全新的蛋白質(zhì)。
利用一種熒光標(biāo)記物標(biāo)記L1，研究小組觀察到來(lái)自非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的熒光iPSCs數(shù)量要高于人類。在獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)中，他們生成了一些具有過(guò)多或過(guò)少APOBEC3B和PIWIL2的iPSCs，如預(yù)期的那樣，他們發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白質(zhì)過(guò)量抑制減少了新插入DNA在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物細(xì)胞中的移動(dòng)和出現(xiàn)。
這些結(jié)果表明，L1元件不常將自身插入到我們的整個(gè)基因組中。分析已測(cè)序的人類和黑猩猩基因組，研究人員發(fā)現(xiàn)靈長(zhǎng)類動(dòng)物比人類具有更多的L1序列拷貝。
剩下的問(wèn)題就是了解L1調(diào)控差異的影響是什么？“這可能意味著我們作為人類，已經(jīng)通過(guò)了一個(gè)或多個(gè)進(jìn)化瓶頸，減少了我們基因組中的易變性，”Marchetto說(shuō)。盡管要證實(shí)這一假說(shuō)顯然很困難，但*的是人類基因組確實(shí)沒(méi)有黑猩猩的基因組多變。
Narvaiza說(shuō)，新研究支持了這一觀點(diǎn)：可以利用iPSC技術(shù)來(lái)了解人類和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物之間的某些進(jìn)化差異。該研究小組計(jì)劃向更廣泛的研究團(tuán)體提供技術(shù)和所有的數(shù)據(jù)，這對(duì)于類人猿研究受到嚴(yán)格限制的美國(guó)和其他國(guó)家尤其有幫助，因此其他的科學(xué)家們可利用一些非侵入性的、合乎倫理的方法來(lái)了解靈長(zhǎng)類動(dòng)物。
該研究小組還計(jì)劃將這些干細(xì)胞分化為其他的組織，如神經(jīng)元，并比較來(lái)自不同物種的細(xì)胞之間的行為。他們還將利用這一iPSC技術(shù)來(lái)探討在癌癥、遺傳病和病毒感染易感性上黑猩猩和人類之間的差異。
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