來(lái)自蘇州大學(xué)的研究人員證實(shí)，抗寄生蟲(chóng)要*（clioquinol，CQ）可通過(guò)抑制組蛋白脫乙?；富钚哉T導(dǎo)白血病細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞凋亡。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在10月10日的《生物化學(xué)雜志》（JBC）上。
文章的通訊作者是蘇州大學(xué)的毛新良（Xinliang Mao）教授，其多年從事藥物研究，在分子腫瘤學(xué)、腫瘤藥理學(xué)、藥理毒理學(xué)、基因靶向藥物研究、前體藥物的篩選、依據(jù)結(jié)構(gòu)活性關(guān)系的新藥設(shè)計(jì)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)以及臨床藥理學(xué)等方面取得了令人矚目的成就，近年來(lái)發(fā)表SCI研究論文近20篇。
乙?；侵赴l(fā)生組蛋白和其他蛋白質(zhì)的賴氨酸殘基上的一種重要的蛋白翻譯后修飾，作為一種表觀遺傳調(diào)控機(jī)制在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。乙酰化/脫乙?；^(guò)程受到兩種酶的控制：組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）將乙?；砑拥劫嚢彼釟埢?，組蛋白脫乙酰基酶（HDACs）從底物蛋白上移除乙?；?。
乙酰化作用通過(guò)將胺轉(zhuǎn)變?yōu)轷０分泻土私M蛋白上的正電荷，由此降低了組蛋白結(jié)合DNA的能力。這種結(jié)合能力下降導(dǎo)致染色質(zhì)松散，使得轉(zhuǎn)錄因子易于結(jié)合它們的靶啟動(dòng)子，允許遺傳轉(zhuǎn)錄發(fā)生。與之相反，HDACs移除這些乙?；?，提高了組蛋白尾部的正電荷，促進(jìn)了組蛋白和DNA骨架高度親密結(jié)合，因此抑制了基因表達(dá)。近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明，HDACs在結(jié)直腸癌、胃癌和前列腺癌等許多癌癥中表達(dá)上調(diào)，抑制HDACs能夠抑制各種人類癌細(xì)胞系生長(zhǎng)。
*（CQ）是一種抗真菌及抗寄生蟲(chóng)藥物，也是鋅和銅等二價(jià)金屬離子的一種有利的螯合劑。在過(guò)去的10年里，CQ和包括硝羥喹啉（nitroxoline）、HQ等類似物都被證實(shí)可誘導(dǎo)前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、白血病和多發(fā)性骨髓瘤等的癌細(xì)胞死亡，代表了一類新型的抗癌藥物。
在這篇新文章中，研究人員證實(shí)CQ通過(guò)抑制HDACs誘導(dǎo)了血癌細(xì)胞凋亡。CQ導(dǎo)致了幾種重要的蛋白如組蛋白H3、p53、HSP90和α- tubulin乙?；皆龈?。在機(jī)制研究中，研究人員證實(shí)CQ在白血細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞中下調(diào)了HDAC1, -3, -4 和-5 。計(jì)算機(jī)模型分析揭示，CQ*地?？康搅嗣傅幕钚钥诖?，在那里CQ的氧原子和氮原子與鋅離子形成穩(wěn)定的配位鍵，CQ的羥基與Asp267形成有力的氫鍵。用CQ和鋅/銅氯化物共處理細(xì)胞可導(dǎo)致Ac-H3水平下降。并且，在無(wú)細(xì)胞檢測(cè)中研究人員證實(shí)CQ抑制了I類和IIa類HDACs ，確證CQ干擾了HDAC活性。結(jié)果表明，通過(guò)抑制HDAC活性，CQ誘導(dǎo)了p21、p27和p53表達(dá)，G1期細(xì)胞周期阻止和細(xì)胞凋亡。
這項(xiàng)研究證實(shí)了HDAC酶是CQ的作用靶點(diǎn)，從而提供了CQ在治療血液系統(tǒng)腫瘤中作用分子機(jī)制的一些新認(rèn)識(shí)。
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