基因沉默是控制細胞活性的主要方式。現(xiàn)在，Scripps研究所的科學(xué)家們揭示了基因沉默中的關(guān)鍵一步，使人們可以根據(jù)需要對這一機制進行增強或抑制。該研究作為封面文章發(fā)表在本期的Molecular Cell雜志上。“控制天然的基因沉默過程，將為人們提供治療人類疾病的全新途徑，”TSRI的助理教授Ian J. MacRae說。這項研究將幫助人們開發(fā)新型藥物，以治療病毒感染、癌癥和其他疾病。
基因沉默子Argonaute 2能夠結(jié)合并摧毀特定基因的RNA轉(zhuǎn)錄本，使其無法翻譯為蛋白。包括Argonaute 2在內(nèi)的Argonaute蛋白，調(diào)控著人類和其他哺乳動物中約三分之一的基因，是細胞日常活性zui重要的調(diào)節(jié)子之一。此外，Argonaute的基因沉默功能，還能幫助細胞應(yīng)對入侵病毒或致癌突變。Argonaute蛋白會利用“向?qū)NA”（miRNA）來尋找和摧毀目標(biāo)RNA。這種miRNA的序列與目標(biāo)RNA基本互補，能夠與之緊密結(jié)合。但人們并不了解Argonaute蛋白與miRNA的合作機制，也很難將Argonaute蛋白與miRNA分離開。“要解析它們的作用機制，我們就得讓Argonaute卸載miRNA，”文章的*作者Nabanita De說。
研究人員發(fā)現(xiàn)，miRNA與Argonaute 2結(jié)合后相當(dāng)穩(wěn)定，可以維持相當(dāng)長的時間。而正常情況下，單獨的miRNA幾分鐘就被降解了。此前有研究顯示，一些病毒能夠合成誘餌RNA，破壞miRNA-Argonaute的配對，使相應(yīng)的miRNA作廢。這些誘餌RNA幾乎與miRNA*互補，尤其是在miRNA的3'端。也正因如此，與miRNA本應(yīng)靶標(biāo)的天然轉(zhuǎn)錄本相比，誘餌RNA能夠更好的配對miRNA。
研究顯示，誘餌RNA能夠大大加速miRNA從Argonaute上卸載，有效抑制miRNA的基因沉默活性。與之相反的是，若miRNA與目標(biāo)RNA之間存在3'端錯配，會延遲miRNA的解離，增強基因沉默的活性。研究人員還發(fā)現(xiàn)，miRNA 5'端錯配的效果正好與3'端相反，會促進miRNA的解離。MacRae實驗室去年曾發(fā)表研究，揭示了Argonaute 2-miRNA復(fù)合體的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)。現(xiàn)在，他們希望解析該復(fù)合體與目標(biāo)RNA相互作用時的結(jié)構(gòu)。“這能幫助我們更好的利用復(fù)合體的作用機制，”MacRae說。
科學(xué)家們已經(jīng)在開發(fā)類似上述miRNA的藥物，這些藥物能作為Argonaute蛋白的向?qū)NA，對目標(biāo)基因進行沉默。此外，制藥企業(yè)也在開發(fā)藥物，直接結(jié)合miRNA并抑制其活性。這項研究可以幫助人們開發(fā)更有效的miRNA抑制劑/增強劑，來根據(jù)需要調(diào)節(jié)基因沉默的活性。
