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核纖層蛋白病研究獲新進展

閱讀:330發(fā)布時間:2013-5-10

核纖層蛋白?。╨aminopathies)是主要影響肌肉組織的遺傳性疾病,這類疾病包括Emery—Dreifuss肌營養(yǎng)不良癥、擴張型心肌病、肢帶型肌營養(yǎng)不良和早老癥(Hutchison-Gilford progeria syndrome)等。核纖層位于細胞核膜的內(nèi)側,在為細胞核提供機械穩(wěn)定性的同時,也參與了核內(nèi)的多種生物學過程。而核纖層蛋白是核纖層中的關鍵組分。
如果編碼核纖層蛋白lamin或lamin相關蛋白的基因發(fā)生了突變,就會引發(fā)核纖層蛋白病,例如編碼核膜蛋白lamin A 和C的基因LMNA。LMNA基因突變與多種核纖層蛋白病有關,絕大多數(shù)該基因上的突變影響的是骨骼肌和心肌,不過此前人們對這其中的機制還并不了解。關于核纖層組分發(fā)生突變的致病機理,目前存在著兩種理論。一些人認為,核纖層組分的突變改變了細胞核的結構,對承受機械力的組織(如肌肉)產(chǎn)生影響,使其中的細胞死亡。另一些人指出,核纖層組分的突變破壞了核纖層,引起基因表達譜的改變,從而對相關細胞產(chǎn)生危害。
現(xiàn)在,美國和芬蘭的科學家聯(lián)手進行了一項新研究,將上述兩種理論了起來。研究顯示,核纖層蛋白病的相關突變,使核纖層的結構發(fā)生異常,影響了特定轉錄調(diào)節(jié)蛋白的功能,并由此改變了相關基因的表達。文章于五月五日發(fā)表在Nature雜志上。研究人員對核纖層蛋白病的細胞進行了研究,解析了LMNA突變引發(fā)核纖層蛋白病的分子機制。他們發(fā)現(xiàn)在這些細胞中,血清應答因子SRF的調(diào)控受到影響,而SRF控制著許多重要基因的表達。
Emerin蛋白是細胞核膜的重要組分,能夠調(diào)節(jié)細胞核中的肌動蛋白actin,而actin蛋白又是MKL1的關鍵調(diào)節(jié)子。研究顯示,LMNA突變會改變emerin在細胞中的定位,并通過actin調(diào)節(jié)MKL1,zui終影響SRF的活化。研究人員指出,在核纖層蛋白病中,錯誤定位的emerin通過MKL1減弱了SRF的活性,減少了SRF目標基因的表達。許多SRF所靶標的基因都對肌肉功能很關鍵,因此核纖層蛋白病主要影響的是肌肉組織。這一發(fā)現(xiàn),將核膜結構異常與基因表達改變了起來。
這項研究解析了核纖層蛋白病背后的關鍵分子,為該疾病的患者帶來了新的希望。研究人員認為,在核纖層蛋白病中恢復MKL1的活性,可以有效對這類毀滅性疾病進行介入和治療。 


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